Painéis direcionados para suspeitas clínicas e sequenciamento de exoma podem direcionar tratamento específico e aconselhamento genético do paciente
Esclerose lateral amiotrófica (ELA), fenilcetonúria, fibrose cística e talassemia são algumas das chamadas doenças raras, que ganham destaque na opinião pública devido ao Dia Mundial das Doenças Raras (28 de fevereiro). Embora não exista um consenso quanto ao número existente de doenças raras, já que essa informação varia de acordo com a definição aplicada, o total estimado é de que elas sejam em torno de 10 mil, sendo 80% com origem genética. O número tende a aumentar com a aceleração da capacidade diagnóstica.
Os exames de genômica oferecem uma compreensão adicional das bases genéticas das doenças, algo particularmente relevante quando se trata de condições raras, cuja caracterização e diagnóstico costumam ser desafiadores e demorados. A realização dos testes pelos laboratórios só é possível com investimento em tecnologia e formação de equipes altamente qualificadas.
No Sabin Diagnóstico e Saúde, a área de Genômica foi implantada em 2018 e realiza exames utilizando o método de sequenciamento de nova geração para diagnóstico de várias condições genéticas raras, possibilitando respostas que se refletem em acompanhamentos clínicos adequados, promovendo maior qualidade de vida para os pacientes.
Para a médica geneticista Rosenelle Araujo, que integra a equipe de genômica do laboratório, é fundamental alertar a sociedade sobre a existência dessas enfermidades, pois, muitas vezes, o paciente é acompanhado por diferentes especialistas com queixas que aparentemente não se conectam, mas levam a um único diagnóstico. "A genômica oferece os exames de sequenciamento de nova geração, que podem permitir o diagnóstico de condições genéticas raras. Com isso, é possível buscar tratamento específico, informação sobre prognóstico, além de aconselhamento genético do paciente e da família”, assinala.
Entre os testes genéticos usados para detectar doenças raras, os painéis direcionados para manifestações e suspeitas clínicas analisam um conjunto de genes relacionados a determinados quadros clínicos. Mais abrangente, o sequenciamento do exoma analisa os éxons (regiões do DNA que codificam as proteínas) dos 20 mil genes. Como a maioria das variantes que causam doenças raras se manifestam nessas regiões, o sequenciamento do exoma é uma forma eficaz de identificar mutações causadoras de doenças.
Aproximadamente 13 milhões de brasileiros vivem com alguma doença rara, classificação que, segundo a Organização Mundial da Saúde, define enfermidades que acometem 65 a cada 100 mil indivíduos. Vale lembrar, no entanto, que nem todas as doenças raras derivam de fatores genéticos, podendo ter origem infecciosa, reumatológica, neurológica e autoimune, entre outras.
Grupo Sabin | Referência em saúde, destaque em gestão de pessoas e liderança feminina, dedicado às melhores práticas sustentáveis e atuante nas comunidades onde está presente, o Grupo Sabin nasceu na capital federal, fruto da coragem e determinação de duas empreendedoras, Janete Vaz e Sandra Soares Costa, em 1984. Hoje conta com 7.000 colaboradores unidos pelo propósito de inspirar pessoas a cuidar de pessoas. Presente em 14 estados e no Distrito Federal, a empresa oferece serviços de saúde com excelência, inovação e responsabilidade socioambiental às 78 cidades em que está presente e atende mais de 7 milhões de clientes ao ano em 350 unidades distribuídas de norte a sul do país.
O ecossistema de saúde do Grupo Sabin integra portfólio de negócios que contempla análises clínicas, diagnósticos por imagem, anatomia patológica, genômica, imunização e check-up executivo. Além disso, contempla também serviços de atenção primária contribuindo para a gestão de saúde de grupos populacionais por meio de programas e linhas de cuidados coordenados, pela Amparo Saúde e plataforma integradora de serviços de saúde - Rita Saúde - solução digital que conta com diversos parceiros como farmácias, médicos e outros profissionais, promovendo acesso à saúde com qualidade e eficiência.
Equipe da ACAAPESP sempre empenhada em ajudar as causas importantes
Gostaria de expressar minha profunda gratidão pelo convite para participar do programa "Porta Voz", apresentado pela talentosa jornalista Inara Mel, na Rádio Acaapesp. Foi uma honra poder compartilhar minha experiência e discutir a importância da conscientização sobre a Síndrome de Leigh.
A oportunidade de falar sobre uma causa tão importante em uma plataforma respeitada como a Rádio Acaapesp é verdadeiramente valiosa. Através da entrevista, pudemos abordar as inúmeras dificuldades enfrentadas por famílias de crianças portadoras da Síndrome de Leigh, a necessidade de um treinamento especializado para profissionais de saúde, e a urgência em disseminar informações que ajudem pais a identificarem os sintomas precocemente para um diagnóstico mais assertivo.
Minha filha, hoje com 23 anos, foi diagnosticada com Síndrome de Leigh na infância, e eu pude compartilhar algumas das nossas experiências mais desafiadoras e reveladoras. Recordei momentos específicos, como quando notamos os primeiros sinais em seu comportamento, o que foi crucial para buscar ajuda médica e iniciar o tratamento adequado.
Agradeço à ACAAPESP, na pessoa do jornalista Sérgio Osicran e do Presidente Alan Montoro, pelo carinho e apoio contínuo a causas tão significativas. Seu compromisso em proporcionar um espaço para discussões sobre doenças raras, como a Síndrome de Leigh, é essencial para aumentar a conscientização e promover mudanças positivas. Através de iniciativas como essa, conseguimos alcançar e ajudar mais famílias, educando e sensibilizando a sociedade sobre essas condições raras e muitas vezes negligenciadas.
Espero que a entrevista no "Porta Voz" inspire outros a se unirem nessa causa, a apoiarem a pesquisa e a buscarem políticas públicas que facilitem o acesso a tratamentos, como os medicamentos à base de canabidiol, que são essenciais, mas muitas vezes inacessíveis devido ao alto custo.
Mais uma vez, agradeço à jornalista Inara Mel pela condução sensível e informativa do programa, e à ACAAPESP por seu compromisso com a saúde e bem-estar da comunidade. Continuaremos juntos nessa jornada, lutando por mais conhecimento, suporte e esperança para todas as famílias afetadas por doenças raras.
O mRNA (RNA mensageiro) foi descoberto em 1961 pelos cientistas François Jacob e Jacques Monod. Essa descoberta revolucionou o campo da biologia molecular, pois revelou o mecanismo pelo qual a informação genética do DNA é transcrita e traduzida em proteínas essenciais para a vida.
Primeiros Resultados Positivos da Técnica de mRNA
O primeiro resultado positivo utilizando a técnica de mRNA foi publicado em 2013 na revista "The Lancet". Este estudo demonstrou a segurança e a eficácia de uma vacina de mRNA contra a raiva em humanos. Para acessar esta publicação, visite The Lancet.
Edição Genética do mtDNA
Os estudos para a edição genética do DNA mitocondrial (mtDNA) começaram no início dos anos 2000. Essas pesquisas visam corrigir mutações genéticas responsáveis por síndromes raras e devastadoras, como a síndrome MELAS e a síndrome de Leigh.
Últimos Avanços na Correção de Mutações Genéticas
A última publicação sobre os avanços na correção de mutações genéticas usando mRNA foi divulgada em 2023 na revista "Nature". Este estudo, liderado por Kyoungmi Kim e realizado na Universidade de Seul, destacou uma nova técnica de edição de base para corrigir mutações patogênicas no mtDNA. A publicação completa pode ser acessada aqui.
Comparação de Velocidade no Desenvolvimento de Vacinas e Correção Genética
A velocidade com que as vacinas de mRNA para COVID-19 foram desenvolvidas foi sem precedentes. Desde o início da pandemia, foram necessários apenas alguns meses para que os primeiros resultados positivos fossem anunciados, culminando na autorização de uso emergencial em dezembro de 2020. Essa rapidez se deve a anos de pesquisa prévia sobre coronavírus e à tecnologia avançada de mRNA.
Em contraste, a pesquisa para a correção de mutações genéticas mitocondriais ainda enfrenta desafios significativos e avança a um ritmo muito mais lento. Apesar das promessas, as terapias de edição genética para doenças mitocondriais raras ainda estão em fases iniciais e requerem anos de desenvolvimento antes de estarem disponíveis para tratamento clínico.
Reflexão Final
A aplicação da técnica de mRNA na criação de vacinas contra a COVID-19 demonstrou uma capacidade sem precedentes de resposta rápida a crises de saúde pública. No entanto, essa mesma tecnologia ainda não foi explorada em todo o seu potencial para tratar doenças genéticas raras e frequentemente fatais. A alocação de recursos e a mobilização rápida vistas durante a pandemia poderiam transformar o tratamento de muitas condições genéticas, salvando vidas e melhorando a qualidade de vida de muitos pacientes.
Esta comparação levanta questões importantes sobre prioridades de financiamento e o potencial da ciência e tecnologia para tratar não apenas emergências globais, mas também doenças genéticas raras que causam sofrimento a muitas famílias.
Ficam os questionamentos, que há anos ecoam nas mentes de vítimas dessas síndromes, familiares, cuidadores e profissionais de saúde, abertos a reflexão da sociedade:
Por que não há interesse por um resultado tão rápido para salvar as vítimas de síndromes raras letais em 95% dos casos e só no Brasil são estimadas à ordem de 13.000.000 de pessoas?
Se COVID-19 pode ser tratada e tem alta letalidade apenas em grupos de risco, por que não usar a mesma técnica de mRNA para acelerar a correção de mutações genéticas que causam doenças fatais e incuráveis?
Por que o capital que financiou o desenvolvimento das vacinas de mRNA não pode ser direcionado para pesquisas de correção genética mitocondrial?
O financiamento significativo e a aceleração dos estudos de vacinas de mRNA para a COVID-19 foram possíveis graças a programas governamentais como a Operação Warp Speed, que investiu bilhões de dólares em pesquisa e desenvolvimento. Dado o sucesso desse modelo de financiamento e a urgência das doenças mitocondriais, por que não aplicar a mesma abordagem para acelerar as pesquisas de correção genética?
Esses questionamentos são fundamentais para refletir sobre como podemos alavancar os sucessos da tecnologia de mRNA para tratar uma gama mais ampla de condições médicas, beneficiando um número ainda maior de pessoas.
Na trajetória de cuidar de um ente querido, portador de Leigh, muitos pais que querem contribuir e aprender mais, tanto sobre a doença, meios diagnósticos e de tratamento, bem como estar atentos a descobertas, pesquisas, estudos e políticas públicas relacionadas, podem recorrer a algumas instituições que tem uma dedicação especial tanto a Leigh especificamente, como a outras síndromes mitocondriais e demais raras.
Veja abaixo 5 delas internacionais e 10 brasileiras para buscar mais esclarecimento ou até para apresentar a sua contribuição:
Instituições Internacionais
1. United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF)
Serviços: Apoio a famílias, financiamento de pesquisas, programas educacionais e de conscientização.
A síndrome de Leigh por si só já traz consigo a dificuldade de diagnóstico, muitas vezes por falta de acesso aos recursos e exames para boa parte da população, muitas vezes por sua condição natural de quadro sintomático diverso.
Outro aspecto muito importante a ser considerado pelos pais e familiares dos portadores desta síndrome é a incidência de outros comorbidades causadas pelos danos ao sistema nervoso central e outros efeitos que ocorrem devido às alterações metabólicas inerentes as falhas no processamento das moléculas de ATP.
Abaixo Selecionamos, de acordo com relatos de pais e familiares que cuidam de portadores da síndrome e Profissionais de Saúde os problemas de maior incidência observados nos pacientes.
1 - CONVULSÕES
Um dos sintomas mais característicos presentes nos portadores da síndrome são as convulsões.
Elas Podem ocorrer durante o sono ou em qualquer momento do período em que o paciente se encontra acordado sem um tipo específico de convulsão observado até o momento, Ou seja, podem ocorrer desde convulsões mais violentas e fáceis de serem identificadas, até convulsões silenciosas e praticamente imperceptíveis aos pais e familiares dos portadores.
Sendo assim, a atitude mais prudente a ser tomada é a atenção constante na observação do comportamento da criança ou pessoa portadora da síndrome ou sobre suspeita e em fase de investigação diagnóstica.
Há que se suspeitar ao presenciar ou observar um comportamento de Indiferença a estímulos, como por exemplo,
atitude estática não atender a chamados, nem reagir a percepção visual como movimentos à frente do rosto ou ruídos percursivos (Palmas, batida dos pés, ou outro ruído que chame a atenção)
Movimentos repetitivos dos olhos, cabeça ou membros, tremores ou espasmos
Em bebês mais velhos ou crianças pequenas, uma parte ou todo o corpo pode se agitar, se mover espasmodicamente ou se enrijecer. Os membros podem se mover sem propósito. A criança pode ter o olhar fixo, ficar confusa, ter sensações estranhas (por exemplo, dormência ou formigamento) em algumas partes do corpo ou ter sentimentos estranhos (por exemplo, sentir muito medo sem um motivo).
2 - ANOMALIAS DA MOTRICIDADE
Paresias, hipotonia, espasticidade são palavras que os familiares poderão ouvir mas nem sempre os profissionais terão a paciência de explicar o significado, então trate de aprender para não ficar a mercê deles. Paresias são a paralização parcial ou total ou perda de funcionalidade e algum membro como pernas, braços, mãos, pés, pescoço etc. Pode-se observar essas características na dificuldade de movimentação, ou simplesmente a perda da capacidade de movimentar ou controlar essas partes do corpo. Podem acontecer, quando nos membros superiores e inferiores em apenas um, dois ou mais membros, dando a variação do nome para HEMIPARESIA para um só membro, BIPARESIA para dois membros ou lados do corpo, TETRAPARESIA para os quatro membros. Pode-se suspeitar disso quando ver a criança brincando com o uso mais frequente de uma das mãos, quando tem dificuldades de andar, engatinhar, controlar o tronco ou o pescoço.
Hipotonia, é redução de tônus (força) muscular em um ou mais membros. Pode-se observar isso durante as brincadeiras ou manuseio dos brinquedos ou objetos, onde a criança não tem força para manusear e os deixa cair com frequência, ou ainda não consegue realizar tarefas que exijam um pouco mais de força, como destampar ou abrir brinquedos etc.
Espasticidade é a resistência do membro ao realizar um movimento. Pode-se observar isso quando a criança apresenta lentidão ou dificuldade de movimentar um membro e este parece estar tenso, rígido. Pode-se observar se isso ocorre observando a criança brincando, quando movimentos que requerem mais agilidade apresentam dificuldade e ao se movimentar algum dos membros da criança, notar que os nervos nas articulações se apresentam muito tensos ou rígidos.
Disfagia, é a incapacidade ou dificuldade de mastigar ou engolir. Pode-se observar isso durante as refeições, quando a criança ou portador da síndrome demora muito para mastigar os alimentos, ou os deixa cair da boca com frequência, interrompe a mastigação com frequência, mantendo os alimentos parados na boca sem mastigar, ou sofre engasgos frequentes ao engolir alimentos, sobretudo os líquidos.
3 - ANOMALIAS METABÓLICAS
Na síndrome de leigh a anomalia do metabolismo mais notável é a acidose, que significa o aumento da acidez no sangue devido as altas concentrações de lactato. Estas altas concentrações causam danos ao sistema nervoso central e pode haver recorrência de episódios de acidose. Os sinais de acidose mais evidentes são, vômitos frequentes, confusão mental, fadiga excessiva sem exercícios intensos que a precedam, alterações da fala, sonolência e inércia.
A constatação da acidose metabólica é feita através de exames clínicos como a gasometria e de análise como hiato aniõnico.
Antes de tudo, precisamos entender o que é o pH. O pH é uma escala que serve para medir a acidez de uma solução ou sistema, que vai de 0 a 14. O pH é considerado neutro quando é igual a 7; acima de 7 o pH é alcalino (ou básico) e abaixo de 7 o pH se torna ácido.
O pH do nosso sangue normalmente fica em torno de 7,35 a 7,45 – que é levemente alcalino e bem próximo do pH neutro. A alteração para um pH ácido pode sobrecarregar alguns órgãos na tentativa de se livrar do ácido extra para restaurar o pH ideal. Pulmões e rins são capazes de eliminar o ácido em excesso e regular o pH sozinhos, mas caso a acidose seja muito acentuada, tais órgãos ficam sob grande pressão e o risco de complicações sérias de saúde aumenta.
Gasometria arterial e eletrólitos séricos
Cálculo do hiato aniônico e intervalo delta
Níveis lácticos sanguíneos
Os valores da gasometria arterial na acidose láctica tipo A e B são os mesmos das outras acidoses metabólicas. O diagnóstico requer pH do sangue de < 7,35 e lactato de > 45 a 54 mg/dL (> 5 a 6 mmol/L). Alterações lácticas menos extremas e de pH são chamadas hiperlactatemia.
Há outros tipos de acidose metabólica, mas o mais recorrente em casos de portadores de leigh é a láctica.
3 - ANOMALIAS NEUROMOTORAS E ORTOPÉDICAS
Devido aos comprometimentos é muito comum os portadores de leigh necessitarem de cadeiras de rodas, cadeiras especiais e adaptações posturais.
O quadro muito comum de espasticidade pode levar a rigidez dos membros (espasticidade) que com o tempo leva perda funcional deformidade de algumas articulações, mais frequentemente observadas em mãos, braços e pés.
A manutenção desses membros por exercícios frequentes de fisioterapia e o uso de órteses pode retardar ou conter a deformidade dessas articulações. Mas quando já estabelecidas, em alguns casos há correção por intervenção cirúrgica ortopédica.
Via de regra, prevenir é sempre melhor que remediar.
Escoliose e uma curvatura que pode ocorrer em uma ou mais regiões da coluna vertebral. Essa curvatura pode ocorrer como curva lateral, como concavidade na parte lombar, também chamada de lordose, ou como convexidade na região dorso torácica, também chamada de cifose. A cifose é o que dá o aspecto curvado aos corcundas.
Essas anomalias da coluna são muito comuns aos cadeirantes e se desenvolvem com muita frequência na pré-adolescência e adolescência, durante o estirão de crescimento, devido ao amolecimento dos discos intervertebrais, bem como também a fragilidade e flacidez da musculatura abdominal e lombar.
A condição de hipotonia muscular dos portadores de síndrome de leigh favorece drasticamente o desenvolvimento de deformidades da coluna vertebral.
A prática de exercícios de fisioterapia e o uso de adequações posturais para o suporte de tronco são de extrema importância para a prevenção desta anomalia óssea na coluna vertebral.
4 - ANOMALIAS OFTÁLMICAS
Alguns Indivíduos apresentam comprometimento óptico, causando anomalias como movimentos oculares anormalmente rápidos (nistagmo), pupilas lentas, olhos cruzados (estrabismo), paralisia de certos músculos oculares (oftalmoplegia), deterioração dos nervos dos olhos (atrofia óptica) e/ou deficiência visual que leva à cegueira.
A literatura clínica / científica, trás outras anomalias observadas, mas a maior incidência na síndrome são as citadas acima..
5 - ANOMALIAS PSÍQUICAS
A própria condição incapacitante da maioria dos casos de leigh pode trazer prejuízos psíquicos aos seus portadores, o que deve ser observado com todo o cuidado pelos familiares. Quadros de depressão e ansiedade podem passar desapercebidos pela dificuldade de comunicação dos pacientes.
Já foi relatado em alguns indivíduos comportamentos similares aos dos portadores de TEA (Transtorno do Espectro autista) em relação a sensibilidade ou dificuldade e até rejeição a interação social mais intensa, hipersensibilidade a ruídos, texturas, hiperfoco, rigidez cognitiva, meltdown dentre outros comportamentos e características presentes no TEA.
O olhar atento dos pais, familiares e profissionais de saúde para estes aspectos podem favorecer a melhoria da qualidade de vida do portador através da atuação de profissionais como psicólogos e psiquiatras especializados no assunto.
A Síndrome de Leigh uma doença neurometabólica rara e grave, requer um diagnóstico preciso e especializado.
Em São Paulo, diversos hospitais e clínicas oferecem os exames necessários para identificar esta condição. Este artigo destaca os principais locais e os exames que podem ser realizados para diagnosticar a Síndrome de Leigh.
Exames Necessários para Diagnóstico da Síndrome de Leigh
1. Ressonância Magnética (RM)
A ressonância magnética do cérebro é um exame crucial para identificar lesões características na Síndrome de Leigh, especialmente nas regiões do tronco cerebral, tálamo e gânglios da base.
2. Testes Genéticos
Análises de DNA são realizadas para identificar mutações nos genes mitocondriais e nucleares associados à Síndrome de Leigh. Esses testes são essenciais para um diagnóstico definitivo.
3. Sequenciamento de Exoma
O sequenciamento de exoma é uma técnica avançada que analisa todas as regiões codificantes dos genes (exons) para detectar mutações que podem causar a Síndrome de Leigh. Este exame é fundamental para identificar variantes genéticas que outros testes podem não detectar.
4. Biópsia Muscular ou de Pele
A biópsia muscular ou de pele permite a análise das células para detectar anormalidades mitocondriais, fornecendo informações adicionais para o diagnóstico.
5. Exames Bioquímicos
Exames de sangue e urina para avaliar níveis de lactato e piruvato podem indicar disfunções metabólicas compatíveis com a Síndrome de Leigh.
Onde Realizar Exames para Síndrome de Leigh em São Paulo
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Endereço: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 255 - Cerqueira César, São Paulo - SP, 05403-000, Fone:11 2661-0000.
Serviços: O Hospital das Clínicas oferece uma ampla gama de exames, incluindo ressonância magnética, testes genéticos, sequenciamento de exoma e biópsias. É um centro de referência para doenças raras e neurológicas.
Hospital Israelita Albert Einstein Endereço:
Av. Albert Einstein, 627 - Morumbi, São Paulo - SP, 05652-900 - Fone:11 2151-1233
Serviços: O Albert Einstein possui tecnologia de ponta para realização de ressonância magnética, testes genéticos e sequenciamento de exoma.
O hospital é conhecido por seu atendimento de excelência e infraestrutura avançada.
Serviços: O Fleury oferece exames de imagem, testes genéticos, sequenciamento de exoma e bioquímicos. É uma das redes de diagnóstico mais renomadas do Brasil. Hospital Sírio-Libanês Endereço: Rua Dona Adma Jafet, 91 - Bela Vista, São Paulo - SP, 01308-050 - Fone: (11) 3394-0200 Serviços: Com um centro de diagnóstico completo, o Sírio-Libanês realiza ressonâncias magnéticas, biópsias, testes genéticos e sequenciamento de exoma com precisão e confiabilidade.
Laboratório Genomika
Endereço: Rua Dr. Melo Alves, 397 - Cerqueira César, São Paulo - SP, 01417-010 - Fones: 11 2151-1233 / 11 3620-2550 (whatsapp)
Serviços: Especializado em genética, o Genomika realiza uma variedade de testes genéticos necessários para o diagnóstico da Síndrome de Leigh, incluindo o sequenciamento de exoma.
O diagnóstico da Síndrome de Leigh pode ser obtido através de uma combinação de exames de imagem, genéticos, sequenciamento de exoma e bioquímicos. Os hospitais e clínicas mencionados acima são reconhecidos por sua excelência em diagnóstico e tratamento de doenças raras. Se você suspeita que seu filho ou um ente querido possa ter a Síndrome de Leigh, consulte um neurologista pediátrico ou um especialista em doenças metabólicas para obter orientação sobre os exames necessários.
